Hors-la-loi, El Topo défie pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors et El Topo s'engage dans la libération d'une communauté de parias.
Mexique, 1850. L'arrivée d'une jeune fille prénommée Justine, qui vient de perdre ses parents, sème le désordre dans un couvent et déclenche une série d'évènements surnaturels. Elle va faire la connaissance de sa camarade de chambre, Alucarda, une fille réservée, proche de la nature,...
Au XIX siècle, un journaliste enquête sur un certain Dr Maillard et son "système apaisant" censé apporter de nouvelles solutions sur la folie. En visitant l'asile de fous du médecin, il va découvrir que rien ne semble être ce à quoi il s'attendait...
Deux jeunes gens partent à la recherche d'une cité mythique où tous leurs vœux seraient exaucés. Mais sur leur chemin, ils ne rencontrent que corruption et folie.
