Lorsqu'ils se rencontrent pour la première fois dans les années 70, Harry et Sally ne s'apprécient pas, mais alors pas du tout. Ils se quittent, jurant de ne plus se revoir. Cinq ans plus tard, ils se retrouvent mais rien n'a changé : leurs avis sur les relations hommes-femmes divergent du tout...
Ned Covington, un vagabond, est accusé d'être 'l'assassin de l'arrêt de bus', comme le surnomme la presse. Jennifer accepte de le défendre et, durant les interrogatoires avec Ned, elle lui découvre de nombreux points communs avec Will, le frère qu'elle n'a pas revu depuis des lustres....
