Au lendemain de la mort de son père, Sal Paradise, apprenti écrivain new-yorkais, rencontre Dean Moriarty, jeune ex-taulard au charme ravageur, marié à la très libre et très séduisante Marylou. Entre Sal et Dean, l’entente est immédiate et fusionnelle. Décidés à ne pas se laisser...
Chicago, dans les années 30, en pleine crise économique. Sol Gann, un chômeur mêlé de trop près aux milieux syndicaux pour garder espoir de trouver un travail sur place, vit seul avec sa fille, Natty. Il finit par accepter un travail de bûcheron près de Seattle, à l'autre bout du pays....