Hors-la-loi, El Topo défie pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors et El Topo s'engage dans la libération d'une communauté de parias.
Le docteur Reuben vit tel un ermite dans un petit village bordant la frontière mexicaine. Un jour, il est mordu par un chien enragé qui a déjà causé une victime. Se rendant compte qu'il ne reste plus beaucoup de temps à vivre, Reuben tente par tous les moyens d'atteindre l'hôpital le plus...
