La pression monte pour Greg alors qu'il a de plus en plus de mal à satisfaire les attentes démesurées de son père. Après avoir évité plusieurs catastrophes hilarantes, son père pose un ultimatum qui risque de bousculer les habitudes de Greg...
L'ancienne équipe de méchants de Megamind, le Doom Syndicate, est de retour. Notre héros bleu nouvellement couronné doit maintenant conserver les apparences maléfiques jusqu'à ce qu'il puisse rassembler ses amis (Roxanne, Ol' Chum et Keiko) pour empêcher ses anciens coéquipiers maléfiques...