18 ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu déprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat où il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique Sœur Mary Stigmata, qui se risque à lui...
Quand les deux officiers Gunther Toody et Francis Muldoon doivent protéger un témoin important dans une affaire de gang, les catastrophes ne font que commencer...
